12/11/2011 - El sueño de la inmunidad

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Este año, el premio Nobel de Fisiología y Medicina se lo ha llevado la ciencia que muchos consideran ‘el patito feo’ de la investigación biomédica: la inmunología. El trabajo de los laureados, que permitió comprender las estrategias de nuestras defensas, ha puesto el foco de atención sobre las vacunas, las armas con las que reforzamos el ejército inmune para que nos proteja de las enfermedades infecciosas. El desarrollo de una vacuna efectiva y segura es un largo proceso, tanto que algunas de las más buscadas llevan décadas resistiéndose. Estas son algunas de las cuentas pendientes de los inmunólogos.

En marzo de 2007, a Ralph M. Steinman se le diagnosticó un cáncer de páncreas. 34 años antes, en 1973, este canadiense de origen judío había descubierto las células dendríticas, encargadas de programar otras células del sistema inmune para que reconozcan y destruyan ‘intrusos’ en el organismo. «Gracias a la inmunoterapia de célula dendrítica que él mismo había diseñado», luchó por combatir su enfermedad  durante cuatro años y medio, según la universidad Rockefeller de Nueva York (Estados Unidos) en la que trabajaba. Aunque se merecía vivir tres días más.

El lunes 3 de octubre de 2011 le concedían el Nobel de Fisiología y Medicina, que compartía con el estadounidense Bruce A. Beutler y el francés Jules A. Hoffmann. Él nunca llegó a conocer la noticia: había fallecido el viernes anterior. Tras su muerte, el equipo de Steinman recordaba en una rueda de prensa que «su sueño era utilizar sus hallazgos para crear vacunas».

Las vacunas ayudan a que una población, no solo un individuo, se mantenga sana

Muchos investigadores comparten ese sueño. Las vacunas son un instrumento esencial para desarrollar terapias, «el paradigma del inmunólogo», en palabras de Dolores Jaraquemada, presidenta de la Sociedad Española de Inmunología. "No son una terapia personal sino pública. Las vacunas ayudan a que una población, no solo un individuo, se mantenga sana. Es importantísimo que la gente lo tenga claro", explica Jaraquemada.

Vacunarse «es como llevar el sistema inmunológico al gimnasio», explica Carlos Martín, investigador de la Universidad de Zaragoza que actualmente trabaja en una fórmula contra la tuberculosis. "Se trata de entrenarlo para que aprenda a luchar contra la infección y, cuando esta aparezca, esté protegido", añade.

El nacimiento de una vacuna

En ocasiones, estos fármacos marcan la diferencia entre la vida y la muerte. Como explica Mariano Esteban, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y líder del equipo español que está probando una nueva vacuna contra el virus del sida, "la vacuna alerta a tu sistema inmunológico para que aprenda a luchar contra la infección nociva y pueda defenderse mejor, en mucho casos salvándote la vida".

Recientemente, Esteban y su equipo anunciaron que su vacuna contra el sida había superado la primera fase –en la que demostró su capacidad de crear respuesta inmunológica eficaz–. En octubre se iniciaron los ensayos con pacientes infectados. Hasta llegar a estos primeros resultados positivos, han hecho falta diez años de investigación.

El camino que recorre una vacuna desde que nace hasta que se convierte en un instrumento de salud pública es muy largo. En las primeras fases, se diseña la vacuna en un laboratorio, se valora la necesidad de crear inmunidad y se realizan pruebas experimentales en animales. Superadas estas etapas, comienza el verdadero reto, probar su efecto en las personas.

Cuando llega a los humanos, se comprueba la seguridad de la vacuna, cómo la toleran los pacientes y se valora su eficacia protectora. Si los resultados son seguros, se aumenta la muestra hasta un máximo de 200 personas expuestas a un posible contagio. Durante el proceso, los riesgos siempre son controlados y las posibles consecuencias se pueden curar con fármacos.

En la tercera fase, la muestra se amplía lo máximo posible y se realiza un ensayo controlado en condiciones reales para después, si ha tenido éxito, autorizar su uso. Por último, el proceso termina al registrar la vacuna y comercializarla.

Una vacuna es como llevar el sistema inmunológico al gimnasio

¿De verdad son seguras? "Las posibilidades de que tengan efectos nocivos en una población son muy remotas. Lo que puede ocurrir es que no sirvan, eso sí", reconoce Jaraquemada, pero recalca que "no se pone en manos de la salud pública una vacuna que no sea segura casi al cien por cien".

Actualmente, los científicos trabajan diseñando vacunas para diversas enfermedades. "Las más sencillas ya están hechas, la del tétanos, la de la tosferina, etc. Ahora faltan las más complejas, como la tuberculosis, el sida y la malaria", explica Carlos Martín. Incluso se trabaja en vacunas contra enfermedades como el alzhéimer.

Pero, a pesar de su evidente importancia, "los inmunólogos seguimos siendo el patito feo, el pariente pobre de la investigación biomédica", declara Jaraquemada. Un dato: no existe un solo instituto de inmunología en todo el sistema de salud.

"No somos conscientes de la cantidad de vidas que han salvado las vacunas y de cómo nos siguen previniendo de gran número de enfermedades. Simplemente lo asumimos", subraya Esteban. Desgraciadamente, otras muchas vidas, entre ellas la de Steinman, no se han podido salvar. Los científicos siguen persiguiendo las vacunas que aún se les resisten.

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Tuberculosis, el termómetro de la pobreza 

En la sombra "Se creía que la tuberculosis era un problema que se había erradicado y está ahí presente», reconoce Carlos Martín, investigador principal del grupo de Genética y Micobacterias de la Universidad de Zaragoza. «Siempre que hay crisis vemos repuntes de la enfermedad. Ahora esperamos que el número d e casos aumente", añade.

El primer objetivo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la guerra contra la tuberculosis está marcado para 2015 y pasa por disminuir a la mitad el número de casos. Pero el gran reto, conseguir su erradicación –o lo que es lo mismo, que no haya más de un caso por cada millón de personas–, se ha fijado en 2050.

"Para eso se necesitan nuevos tratamientos, mejores métodos diagnósticos y vacunas más eficaces que la actual BCG contra las formas respiratorias de la enfermedad". Así lo ve Martín, coordinador de uno de los ‘comandos’ en los que la OMS confía para cumplir sus objetivos. Martín trabaja con su equipo en constante colaboración con otros grupos europeos para encontrar la vacuna eficaz que consiga noquear a la enfermedad. De momento cada combate solo se gana a los puntos.

"La vacuna preventiva para combatir la tuberculosis es muy compleja porque es un patógeno que crece muy lentamente y se aloja en el interior de las células", explica el investigador. La bacteria puede tardar años en desarrollar la enfermedad, durante los cuales permanece oculta.

La mayoría de los casos se pueden tratar con éxito utilizando varios antibióticos por un periodo de seis meses, pero en Rusia y Sudáfrica se han aislado cepas de tuberculosis resistentes "a todo". La OMS ha reconocido recientemente no disponer de datos suficientes para saber si el brote de cepas resistentes a los remedios disminuye o es estable.

El problema radica en que la vacuna actual, la BCG, inmuniza contra las formas más graves de la enfermedad en los niños (meningea y diseminada) y salva entre 30.000 y 40.000 niños al año, pero «no protege contra las formas respiratorias de la enfermedad, que es lo que nosotros buscamos para evitar la transmisión», explica Martín.

En España se dejó de vacunar contra tuberculosis en 1980 (1974 en Cataluña). Actualmente se mantiene solo en el País Vasco. "Hasta que no tengamos una vacuna muy eficaz no estará en los calendarios vacunales", concluye Martín. Su equipo dará el primer paso importante para conseguirlo el próximo año, cuando está previsto que inicien los ensayos clínicos de toxicidad.

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VIH, la pandemia del siglo XX

En busca de la vacuna contra el sida El sida es una de las grandes pandemias de finales del siglo XX. Hoy los tratamientos antirretrovirales funcionan y lo han convertido en una enfermedad casi crónica pero de la que sigue habiendo contagios. No existe forma de inmunizarse contra ella, todavía.

"Para aquellos que estamos trabajando con vacunas, luchar contra el VIH es una obligación por la cantidad de fatalidades que ha causado", reflexiona Mariano Esteban, investigador del CNB-CSIC, que empezó a desarrollar vacunas en los ochenta.

Hace diez años que inició sus experimentos con ratones y macacos para conseguir una vacuna. Hace unas semanas anunció que su fórmula, la MVA-B, ha conseguido una respuesta inmunológica en nueve de cada diez voluntarios humanos sanos, protección que se mantuvo durante un  año en el 85% de ellos.

La MVA-B utiliza el mismo virus que el de la vacuna que consiguió erradicar la viruela, pero atenuado.  "Pensamos  que este era un vector adecuado precisamente por el éxito que había demostrado", explica  Esteban.Todavía faltan varios años para saber si la vacuna MVA-B será efectiva para evitar el contagio por VIH aunque, según el equipo, la falta de financiación es un escollo que podría frenar este estudio. Desde primeros de octubre ya se está analizando la capacidad terapéutica de la vacuna en pacientes infectados pero muy estables.

En esta lucha, "la mayor dificultad es esa capacidad que tiene el virus para mutar y evadir las defensas del sistema inmune", aclara Esteban. Lo fundamental para evitar que el virus se propague es "entrenar mejor al sistema inmunológico para que pueda abortar la infección".

El objetivo de la nueva vacuna en la que trabaja el equipo español es superar el éxito parcial que obtuvo la RV-144, probada en Tailandia, con la que el 31% de las personas quedaban protegidas. A estas alturas de los ensayos, la cantidad de respuesta inmune que consigue la vacuna española es seis veces superior a la que obtuvo la anterior.

"Con un 50% de eficacia se reducirían las muertes a la mitad. Si fuera así, ya se implantaría la vacuna y se comercializaría en los próximos años", augura Esteban. De hecho, lo mismo ocurrirá con la vacuna de la malaria que se encuentra en su última fase de ensayos. Hace unas semanas, la revista New England Journal of Medicine publicaba que la vacuna RTS,S reduce un 56% el riesgo de que los niños sufran esta enfermedad.

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El éxito de la viruela

La vacuna con la que se consiguió erradicar la viruela, creada en 1796 por el inglés Edward Jenner, sigue siendo a día de hoy la envidia de los inmunólogos. "Lo fundamental es la eficacia. La vacuna de la viruela era de una eficacia casi total, en torno al 95%. Inmunizaba casi totalmente y de por vida", recuerda Esteban.

Las características de aquel fármaco, unidas a la coordinación del sistema sanitario mundial en las décadas de 1950 y 1960, permitieron un programa de vacunación masivo que llegó a todos los rincones del mundo. En 1980, la OMS declaró erradicada la viruela, una enfermedad que mataba al 30% de los infectados. Fue el primer programa de vacunación que logró erradicar una enfermedad.

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Contra el alzhéimer

Una proteína en la diana Aún no se ha confirmado que la culpable del alzhéimer sea una infección, pero la comunidad científica lleva varios años persiguiendo la fórmula de prevenirla. "La línea de investigación más adelantada en la teoría que determina que la enfermedad se produce por exceso de producción y depósito de la proteína beta-amiloide en el cerebro es la de las inmunoterapias", declara Pablo Martínez-Lage, responsable del área de Neurología en el Centro de Investigación y Terapias avanzadas de la Fundación CITA-Alzheimer.

Al contrario que con la viruela, el éxito no ha acompañado a las primeras vacunas contra la enfermedad de Alzheimer. Los efectos adversos que causaban en los pacientes eran mucho peores que los beneficios que les aportaban y hubo que detener los ensayos.

Aunque los resultados fueron muy prometedores en ratones, no funcionaron en humanos. "La respuesta inmunitaria que producía la vacuna era muy agresiva, provocaba procesos de inflamación en el cerebro y en algunos casos hasta la muerte de los pacientes durante las primeras fases de los ensayos", explica Jesús Ávila, investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.

Las futuras vacunas, basadas en las que fallaron, tratan de quedarse con la producción de anticuerpos y eliminar la parte negativa, la estimulación celular.

La empresa Araclon Biotech, spin-off de la Universidad de Zaragoza (UZ), espera la inminente aprobación por la Agencia Española del Medicamento de la entrada en fase 1 de ensayo en humanos de su vacuna contra el alzhéimer. Manuel Sarasa, catedrático de la UZ y director científico de Araclon,  explica que "está diseñada tratando de que sea eficaz sin producir efecto tóxico alguno". Su mecanismo de acción «consiste en estimular el sistema inmunitario de la persona tratada para que produzca anticuerpos que se unan a la proteína beta-amiloide cuando ha sido ya liberada por las células, reduciéndose entonces sus niveles». Así se evitan tanto los efectos adversos ligados al exceso de la citada proteína como los que pueden producir otras terapias.

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