28/09/2012 - Descubierta nueva ruta clave en la metástasis del cáncer de mama en pulmón

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En el trabajo que se publicará en Science Signaling (de la American Association for the Advancement of Science) el próximo 2 de octubre, el grupo de investigación del Dr. Bustelo, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer (IBMCC) y profesor de investigación del CSIC, ha descubierto una nueva vía de señalización que condiciona el crecimiento de tumores de mama y su diseminación metastática hacia el pulmón.

Los resultados presentados han supuesto la consecución de una serie de hitos destacados:

1) Vav2 y Vav3 críticos en formación de metástasis en cáncer de mama Como el gen que codifica la proteína Vav3 está frecuentemente enriquecido en muestras tumorales de cáncer de mama, se inactivó genéticamente este gen y otro altamente relacionado Vav2 en modelos animales para comprobar si tenían papeles relevantes en este tipo de tumor.

Estos estudios indicaron que las proteínas Vav2 y Vav3 actuaban coordinadamente en el crecimiento del tumor de mama primario y, lo que fue más sorprendentemente, eran críticos para la formación de metástasis.

2) Transcripción: de los genes a proteínas de células de cáncer de mama El estudio subsecuente de las células que carecían de expresión permitió revelar que estas proteínas son esenciales para la expresión de un vasto programa transcripcional en las células de cáncer de mama.

El siguiente paso consistió en averiguar si esta “firma genética” pro-metastática podía tener interés desde un punto de vista terapéutico o de diagnóstico clínico. Para el primer objetivo, los investigadores seleccionaron genes pertenecientes a esa “firma genética” que codifican moléculas con potencial terapéutico (esto es, que pudiesen ser inhibidas por métodos clásicos como fármacos, anticuerpos, microRNAs, etc.) en esta enfermedad.

En esta fase de la investigación descubrieron que, además de las proteínas Vav2 y Vav3, existían cuatro proteínas adicionales (Ilk, Inhibina betaA, ciclooxigenasa 2 y Tacstd2) que cuando se inhibían genéticamente disminuían el crecimiento del tumor primario y eliminaban por completo las metástasis del cáncer de mama al pulmón.

Los resultados indican que la inhibición de estas seis proteínas, bien individualmente o de manera combinada, podrían utilizarse en un futuro como dianas terapéuticas.

3) Firma genética diagnóstica en pacientes

Mediante métodos metagenómicos y bioinformáticos se confirmó además el valor diagnóstico de esta “firma genética” en pacientes con cáncer de mama. Lo que les permitió subsecuentemente definir una “firma genética diagnóstica” restringida a 102 genes que podía predecir con alta fiabilidad diferentes parámetros de la evolución de pacientes con cáncer de mama: como su grado de supervivencia, posibilidad de recurrencia de la enfermedad, o el posible desarrollo de metástasis en el pulmón.

Transferencia de resultados:

Dado que la caracterización de las nuevas dianas terapéuticas es a nivel “pre-clínico”, su aplicabilidad a plazo corto es reducida.

Como indica el Dr. Bustelo: “Este trabajo ha identificado nuevas dianas terapéuticas y demostrado a nivel pre-clínico que potencialmente serían de interés en este tipo de cáncer. Sin embargo, su implementación práctica vendrá condicionada por la capacidad de desarrollar en un futuro próximo fármacos capaces de inhibirlas de manera efectiva y, obviamente, a que funcionen sin efectos colaterales tóxicos en los pacientes con cáncer. Este trabajo apunta hacia una dirección a seguir, pero todavía falta establecer el camino que nos permita llegar al final del trayecto”.

Sin embargo, la firma genética diagnóstica podría implementarse rápidamente si existe una empresa interesada en su comercialización.

En palabras del Dr. Bustelo: “Nuestros estudios metagenómicos están basados en el uso de bases de datos procedentes de pacientes con información clínica, por lo que dan una imagen muy exacta de cómo funcionaría la firma genética en el mundo real. En este sentido, sabemos ya que la firma genética descrita por nuestros grupos es comparable, o incluso mejor, que otras herramientas diagnósticas desarrolladas recientemente como es el caso del MamaPrint”.

Junto con esta publicación, el trabajo ha resultado en dos patentes que protegen los resultados sobre dianas terapéuticas y la firma genética diagnóstica que han sido registradas conjuntamente por la Universidad de Salamanca, el CSIC y el CIEMAT.

El cáncer de mama es uno de los más frecuentes en la actualidad. En España se diagnostican cada año unos 15.000 casos nuevos y, en la franja de edad entre los 45 y 55 años, este tumor es el que presenta una mayor mortalidad en mujeres afectadas de cáncer. Aunque mucho menos frecuente, este tumor también se desarrolla en hombres. Actualmente la tasa de curación de este tumor se encuentra sobre el 66% de los casos. Sin embargo, aquellos pacientes que desarrollan metástasis periféricas o que recurren en la enfermedad tras el tratamiento inicial tienen porcentajes de curación mucho más reducidos. Debido a ello, es importante descubrir factores que permitan diagnosticar y tratar este tipo de cánceres de una manera más efectiva.

El trabajo ha sido realizado por el grupo del Dr. Xosé Bustelo que trabaja en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca y pertenece la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC). El Centro de Investigación del Cáncer es un centro de investigación perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas y a la Universidad de Salamanca.

Los científicos del grupo que contribuyeron a este trabajo fueron los Dres. Carmen Citterio, Mauricio Menacho-Márquez y Romain Larive. El grupo contó con la colaboración de dos grupos científicos pertenecientes al Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT, Dres Jesús M. Paramio y Ramón García Escudero) y del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Dres. Francisco Sánchez-Madrid y Olga Barreiro). El grupo del Dr. Paramio pertenece también a la RTICC.

La financiación del trabajo fue posible por aportaciones del Ministerio de Economía y Competitividad, el Instituto Carlos III (RTICC), el CSIC, el 7º Programa Marco de la UE, la Asociación Española contra el Cáncer y las comunidades autónomas de Castilla-León y Madrid.

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Citterio, C., Menacho-Márquez, M., García-Escudero, Larive, R.M., R., Barreiro, O., Sánchez-Madrid, F., Paramio, J.M., and Bustelo, X.R. (2012). The Rho Exchange factors Vav2 and Vav3 Control a Lung-Metastasis Transcriptional Program in Breast Cancer Cells. Science Signaling (en prensa).

Xosé R. Bustelo (Iria Flavia, Padrón, A Coruña, 1962), es doctor en Biología por la Universidad de Santiago de Compostela. Tras realizar una estancia postdoctoral en el Bristol Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute (Princeton, New Jersey, EEUU), estableció inicialmente su grupo de investigación en el Departamento de Patología de la State University of New York (Stony Brook, New York, EEUU). Desde el año 2000 es investigador del CSIC realizando su trabajo en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca. Su línea de investigación se centra en la comprensión de la función de proteínas oncogénicas que participan en procesos de regulación de la forma, motilidad y migración celular que son importantes para enfermedades humanas como el cáncer o la enfermedad cardiovascular. El Dr. Bustelo dirige, además, la Unidad de Genómica y Proteómica del Centro de Investigación del Cáncer.

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