13/10/2011 - Ils réparent une mutation génétique chez un patient humain sans laisser de perturbations secondaires

Menéame

Une nouvelle méthode de traitement génique corrige parfaitement la séquence génomique d’un patient avec une mutation qui provoque une cirrhose hépatique et un emphysème pulmonaire. L’Institut de biomédecine et de biotechnologie de Cantabrie a participé à ce travail, qui rapproche davantage les thérapies cellulaires personnalisées de la clinique.

Pour la première fois, un groupe de scientifiques a corrigé une mutation génétique humaine dans les cellules souches d’un patient, sans provoquer de modifications secondaires. Le résultat, publié dans la revue Nature le 12 octobre, marque un pas en avant dans le développement de thérapies personnalisées.

"Cette étude représente la première étape vers la thérapie cellulaire personnalisée pour les maladies génétiques du foie"

L’équipe de scientifiques, à laquelle ont participé des membres de l’Institut de biomédecine et de biotechnologie de Cantabrie (Institut mixte Université de Cantaria-CSIC) dirigé par des chercheurs du Wellcome Trust Sanger Institute et de l &s; Université de Cambridge, a utilisé comme cible une mutation génétique qui a provoqué la cirrhose hépatique et l’emphysème pulmonaire.

En utilisant les technologies les plus modernes, ils ont été en mesure de corriger la séquence génomique du patient, sans produire aucune altération secondaire, et ont prouvé que le gène corrigé fonctionnait normalement. "Les cellules, une fois réparées, ne présentent aucun signe du défaut génétique originel et sont capables de fonctionner normalement," déclare SINC Ignacio Varela, chercheur à l’Institut de biotechnologie et de biomédecine de Cantabrie (IBBTEC), institution chargée de valider la sécurité de cette recherche.

"L’une des plus grandes difficultés dans l’application de thérapies géniques pour le traitement des maladies humaines est la nécessité de manipuler les cellules du patient dans un laboratoire pour corriger le défaut génétique hérité, ce qui impliquait d’introduire dans l’ADN du patient des séquences géniques étrangères ou étranges" explique Varela.

Depuis Cambridge, ils ont développé " de nouveaux systèmes pour agir sur des gènes spécifiques, intégrant tous les composants pour corriger efficacement les défauts des cellules des patients ," déclare Allan Bradley, directeur émérite du Wellcome Trust Sanger Institute. "Nos systèmes ne laissent aucune trace de manipulation génétique, à l’exception du gène corrigé. "Nous sommes à un stade précoce de développement, mais si cette technologie peut être transférée à la clinique, elle offrira de grands avantages aux patients."

Réparer le gène sans effets secondaires

Les chercheurs ont utilisé des cellules souches induites humaines (HIPSCs) pour leurs recherches car, une fois reprogrammées sur la plaque Petri, ces cellules peuvent devenir une grande variété de tissus. Si les cellules souches provenant d’un patient présentant un défaut génétique peuvent être corrigées, les scientifiques pensent qu’une fois rétablies dans le patient, ces cellules peuvent traiter les effets de la mutation qui cause la maladie. Pour atteindre cet objectif, de nouvelles méthodes sont nécessaires pour réparer le gène sans provoquer de modifications supplémentaires.

Pour cette recherche, l’équipe s’est concentrée sur la carence causée par une mutation de l’alpha-1-antipsine, un gène qui est actif dans le foie, où il est responsable de produire une protéine qui protège contre une inflammation excessive. Les personnes ayant une alpha-1-antipsine mutante ne peuvent pas expulser correctement la protéine hors du foie, où elle est prise au piège en générant à long degré une cirrhose hépatique et un emphysème pulmonaire. C’est la maladie congénitale la plus répandue du foie et des reins, et elle touche une personne sur 2 000 dans le nord de l’Europe.

Des travaux antérieurs à Cambridge montraient qu’il était possible de transformer des cellules de peau en cellules hépatiques en reprogrammant les cellules souches. Le groupe de recherche s’est fondé sur ces études pour corriger avec succès et de manière parfaite le gène de l’alpha-1-antipsine sur une lignée cellulaire établie avec la mutation.

Sélection prudente des cellules souches

Grâce à des " ciseaux moléculaires " pour couper le génome sur le site précis, ils ont ensuite inséré une version correcte du gène à l’aide d’un transporteur d’ADN appelé piggyBac. Les séquences de ce téléporteur ont finalement été éliminées des cellules, qui ont pu devenir des cellules hépatiques sans aucun dommage génétique sur le site de correction.

Les scientifiques ont démontré que la copie correcte du gène était activée correctement dans les nouvelles cellules hépatiques générées, démontrant la présence de protéines alpha-1-antipsine normales dans le tube d’essai et dans des expériences sur des souris.

"Cette étude représente la première étape vers la thérapie cellulaire personnalisée pour les maladies génétiques du foie ," explique le docteur Ludovic Vallier, membre senior du Medical Research Council et chercheur principal au MRC Centre for Sem Cell Biology and Regenerative Medicine et au département de chirurgie de l’Université de Cambridge. "Il y a encore de grands obstacles à surmonter avant qu’une application clinique ne puisse exister, mais nous avons maintenant les outils nécessaires pour continuer à progresser vers cet objectif," affirme-t-il.

Le groupe de scientifiques a montré que le génome des cellules souches contient souvent des mutations de causes encore inconnues. Cependant, les chercheurs ont été en mesure d’utiliser les dernières technologies de séquence pour trouver des cellules avec un nombre minimal de mutations, dont les conséquences génétiques ont été soigneusement examinées. Une sélection soigneuse des cellules souches générées est nécessaire pour pouvoir utiliser cette technologie en toute sécurité pour le patient.

Étape finale: le "changement" cellulaire

Dans les dernières étapes du projet, les chercheurs ont extrait des cellules directement d’un patient avec une déficience en alpha-1-antitripsine et ont corrigé la mutation exactement de la même façon que pour la lignée cellulaire. Les cellules réparées produisaient ensuite des protéines alpha-1-antitripsine normales.

" Comme il n’y a actuellement aucun remède pour cette maladie, à l’exception de la transplantation du foie, et compte tenu des difficultés que connaît le plan national britannique de transplantation du foie en raison de l’augmentation considérable de la fréquence des maladies hépatiques, des thérapies alternatives sont recherchées d’urgence," déclare David Lomas, professeur de biologie respiratoire à l’Université de Cambridge et médecin conseiller dans les hôpitaux d’Addenbrooke's et de Papworth.

Lomas, qui a travaillé pendant 20 ans sur le mécanisme de déficit en alpha-1-antipsine et traite des patients dans cette condition, affirme que cette recherche " est une étape cruciale pour le développement de traitements pour ces patients. "C’est une série de résultats brillants, fondés sur une forte recherche et la participation généreuse de nos patients. L’une des étapes suivantes sera d’explorer l’utilisation de cette technique dans les études cliniques," ajoute-t-il.

Référence bibliographique:

Yusa K, Rashid T et al. (2011). "Targed gene correction of α1-antitrypsin deficency in induced pluripotent stem cells." Nature, publié le 12 octobre 2011. doi: 10.1038/nature10424.

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