15/03/2012 - Les biologistes de l'Université du Michigan trouvent une molécule qui pourrait accélérer le recyclage cellulaire.

Menéame

Un biologiste cellulaire de l’Université du Michigan et ses collègues ont identifié une molécule qui pourrait accélérer l’enlèvement des déchets du centre de recyclage cellulaire, le lysosome.

La découverte vise à une nouvelle forme pour le traitement des troubles métaboliques héréditaires et rares comme le mal de Niemann-Pick la mucollipose de type IV, ainsi que maladies neurodégénératives plus courants comme les maux d’Alzheimer et de Parkinson, a déclaré Xoaxing Xu, qui a dirigé l’équipe de l’UM qui rapporte ses conclusions dans l’édition d’Internet du 13 mars de la revue multidisciplinaire Nature Communications.

"Les implications sont de longue portée," a déclaré Xu, professeur assistant de biologie moléculaire, cellulaire et de développement. "Nous avons introduit un concept novateur - un composé avec le potentiel d’augmenter le nettoyage des déchets cellulaires - qui pourrait avoir un impact important sur la médecine."

Cependant, Xu a mis en garde contre le fait que les études en sont au stade initial de la recherche fondamentale, et qu’il pourrait y avoir des années avant qu’elles ne débouchent sur un médicament.

Dans les cellules, comme dans les villes, l’élimination des ordures et le recyclage de celles-ci peuvent être réutilisés est un service essentiel. Tant dans la ville que dans la cellule, des problèmes de santé peuvent survenir lorsque le processus se dégrade.

Dans les milliards de cellules qui composent le corps humain, la tâche de désagréger et d’évacuer les composants cellulaires usagés incombe aux lysosomes. Dans chaque cellule, il y a plusieurs centaines de lysosomes qui utilisent une variété d’enzyme digestives pour décomposer les protéines utilisées, les matières grasses appelées lipides, et les morceaux écartés de membrane cellulaire, entre autres.

Une fois que ces matériaux sont réduits à des blocs de construction biologique de base, la charge est transportée en dehors des lysosomes pour être regroupée ailleurs en tant que nouveaux composants cellulaires.

Le flux soutenu de matériaux qui entrent et sortent des lysosomes, appelé le transit de la peau, est essentiel pour la santé de la cellule et de l’organisme entier. En cas de retard ou d’arrêt du transit de l’insuline, le résultat est une sorte de constipation lysosomatique qui peut causer ou contribuer à une variété de maladies, y compris un groupe de troubles métaboliques héréditaires appelés maladies de stockage des lipides. Le mal de Niemann-Pick est l’un d’eux.

Dans les études précédentes, Xu et ses collègues avaient montré que le bon fonctionnement du lysosome dépend en partie du flux opportun d’ions de calcium à travers de petits passages tels que des pores dans la membrane superficielle du lyssome, appelés canaux de calcium.

Si les canaux de calcium sont obstrués, le transit est perturbé sur tout le lysosome et les résidus s’accumulent à des niveaux toxiques qui enflamment le lyssome à plusieurs reprises sa taille normale.

Xu et ses collègues avaient précédemment établi qu’une protéine appelée TRPML1 sert de canal de calcium dans les lysosomes, et qu’un lipide connu sous le nom de PI(3,5) P2 ouvre et ferme les portes du canal. Les mutations humaines dans le gène responsable de la production de TRPML1 entraînent une réduction de 50 à 90 pour cent dans l’activité du canal de calcium.

Dans son travail le plus récent et avec l’aide d’une nouvelle méthode pour la création d’images utilisée pour étudier la libération d’ion de calcium dans le lysosome, Xu et ses collègues montrent que la libération de calcium médiée par la TRPML1 est considérablement réduite dans les cellules avec les maladies de Niemann-Pick et la mucollipose de type IV.

Plus important encore, ils ont identifié une petite molécule synthétique, appelée ML-SA1, qui imite le lipide PI(3,5) P2 et peut activer les canaux de calcium du liposome en ouvrant les portes et en établissant l’évacuation des ions de calcium.

Lorsque le ML-SA1 a été introduit dans les cellules de souris et les cellules humaines avec Niemann-Pick de type C, tonées par les patients, le flux augmenté par les canaux de calcium du lysosome a été suffisant pour accélérer le transit et réduire l’accumulation au sein du lyssome.

Xu et ses collègues pensent qu’il serait possible d’utiliser le ML-SA1 comme médicament pour activer les canaux de calcium du lysosome et rétablir la fonction normale du lyssome dans des maladies par accumulation de lipides comme Niemann-Pick. La même approche pourrait être utilisée pour le traitement des maladies dégénératives des neurones comme les maux d’Alzheimer et de Parkinson, qui impliquent des défauts dans le transit du lysosome.

De telles études pourraient également permettre de mieux comprendre le processus de vieillissement, y compris une diminution très lente de la capacité du lysosome à désagréger et à recycler les parties écartées de la cellule.

"L’idée est que les maladies dues à l’accumulation de résidus dans le lysosome, les maux neurodégénératifs et le vieillissement, les cause, ou les aggrave, le transit très réduit ou lent dans le centre de recyclage cellulaire," a expliqué Xu.

La prochaine étape ?

Les invétateurs espèrent administrer la ML-SA1 à des souris avec Niemann-Pick et mucolypose de type IV pour déterminer si la molécule soulage les symptômes.

Avec la maladie Niemann-Pick s’accumulent des quantités nocives de lipides dans la rate, le foie, les poumons, la moelle osseuse et le cerveau. La maladie a quatre types liés. Le type A est le plus grave, il se produit dans la petite enfance et se caractérise par l’agrandissement du foie et de la rate, l’inflammation des nodules lymphatiques et des lésions cérébrales profondes à l’âge de six mois. Les enfants atteints de ce type de maladie vivent rarement plus de 18 mois. Il n’y a actuellement aucun remède contre la maladie Niemann-Pick.

L’auteur principal de l’article dans Nature Communications est Dongbiao Shen, étudiant diplômé et assistant de recherche au Département de biologie moléculaire, cellulaire et de développement de l’UM.

D’autres auteurs, en plus de Xu, sont Xiang Wang, Xinran Li, Xiaoli Zhang, Zepeng Yao, Shannon Dibble et Xian-ping Dong, du Département de biologie moléculaire, cellulaire et de développement de l’UM; Ting Yu et Andrew Lieberman du Département de la pathologie à l’École de médecine de l’UM; et Hollis Showalter du Nez Vahlteich de chimie médicale au Département de chimie médicale du Collège de pharmacie de l’Um.

Le travail a été soutenu par des dons des instituts nationaux de santé et de la Fondation ML4F.

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