15/03/2012 - Los biólogos en la Universidad de Michigan encuentran una molécula que podría acelerar el reciclamiento celular

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Un biólogo celular de la Universidad de Michigan y sus colegas han identificado una molécula que podría acelerar la remoción de residuos del centro de reciclamiento celular, el lisosoma.

El descubrimiento apunta a una nueva forma para el tratamiento de trastornos metabólicos hereditarios y raros como el mal de Niemann-Pick la mucolipidosis del Tipo IV, como asimismo enfermedades neurodegenerativas más comunes como los males de Alzheimer y Parkinsons, dijo Xoaxing Xu, quien encabezó el equipo de la UM que informa de sus conclusiones en la edición de Internet del 13 de marzo de la revista multidisciplinaria Nature Communications.

“Las implicaciones son de largo alcance”, dijo Xu, profesor asistente de biología molecular, celular y de desarrollo. “Hemos introducido un concepto novedoso –un compuesto con el potencial de incrementar la limpieza de los residuos celulares—que podría tener un gran impacto en la medicina”.

Sin embargo, Xu advirtió que los estudios están en su etapa inicial de investigación básica, y que podrían pasar años antes de que resulte en algún medicamento.

En las células, al igual que en las ciudades, la eliminación de la basura y el reciclamiento de lo pueda volver a usarse es un servicio esencial. Tanto en la ciudad como en la célula pueden surgir problemas de salud cuando el proceso se deteriora.

Adentro de los billones de células que conforman el cuerpo humano la tarea de disgregar y evacuar los componentes celulares usados recae en los lisosomas. En cada célula hay varios cientos de lisosomas que usan una variedad de enzimas digestivas para descomponer las proteínas usadas, los materiales grasos llamados lípidos, y los trozos descartados de membrana celular, entre otras cosas.

Una vez que estos materiales quedan reducidos a bloques básicos de construcción biológica, la carga se transporta afuera de los lisosomas para ser reensamblada en otra parte como componentes celulares nuevos.

El flujo sostenido de materiales que entran y salen de los lisosomas, llamado tránsito vesicular, es esencial para la salud de la célula y del organismo entero. Si el tránsito vesicular se demora o se detiene, el resultado es una especie de estreñimiento lisosomático que puede causar o contribuir a una variedad de enfermedades, incluido un grupo de trastornos metabólicos hereditarios que se conoce como enfermedades de almacenamiento de lípidos. El mal de Niemann-Pick es uno de ellos.

En estudios anteriores Xu y sus colegas habían mostrado que el funcionamiento apropiado del lisosoma depende, en parte, del flujo oportuno de iones de calcio a través de pequeños pasajes como poros en la membrana superficial del lisosoma, llamados canales de calcio.

Si los canales de calcio se obstruyen se altera el tránsito en todo el lisosoma y los residuos se acumulan en niveles tóxicos que inflaman el lisosoma a varias veces su tamaño normal.

Xu y sus colegas habían determinado anteriormente que una proteína llamada TRPML1 sirve como canal del calcio en los lisosomas, y que un lípido conocido como PI(3,5)P2 abre y cierra los portones del canal. Las mutaciones humanas en el gen responsable por la producción de TRPML1 causan una reducción del 50 al 90 por ciento en la actividad del canal de calcio.

En su trabajo más reciente y con la ayuda de un nuevo método para la creación de imágenes usado para estudiar la liberación de ion de calcio en el lisosoma, Xu y sus colegas muestran que la liberación de calcio mediada por la TRPML1 se reduce sustancialmente en las células con las enfermedades de Niemann-Pick y mucolipidosis de Tipo IV.

Algo más importante es que identificaron una pequeña molécula sintética, denominada ML-SA1, que imita al lípido PI(3,5)P2 y puede activar los canales de calcio del liposoma abriendo los portones y estableciendo la evacuación de iones de calcio.

Cuando se introdujo la ML-SA1 en células de ratón y en células humanas con Niemann-Pick de Tipo C, tonadas por los pacientes, el flujo incrementado por los canales de calcio del lisosoma fue suficiente para acelerar el tránsito y reducir la acumulación adentro del lisosoma.

Xu y sus colegas creen que sería posible usar la ML-SA1 como medicamento para activar los canales de calcio del lisosoma y restablecer la función normal del lisosoma en enfermedades por acumulación de lípidos como Niemann-Pick. El mismo enfoque podría usarse para el tratamiento de las enfermedades degenerativas de las neuronas como los males de Alzheimer y Parkinson, que involucran defectos en el tránsito del lisosoma.

Tal estudios podrían proporcionar, asimismo un mayor conocimiento sobre el proceso de envejecimiento que incluye la disminución muy lenta en la capacidad del lisosoma para disgregar y reciclar las partes descartadas de la célula.

“La idea es que las enfermedades por acumulación de residuos en el lisosoma, los males neurodegenerativos y el envejecimiento, los causa, o los empeora, el tránsito muy reducido o lento en el centro de reciclamiento celular”, explicó Xu.

¿El próximo paso?

Los invetigadores esperan administrar la ML-SA1 a ratones con Niemann-Pick y mucolipidosis de Tipo IV para determinar si la molécula alivia los síntomas.

Con la enfermedad Niemann-Pick se acumulan cantidades dañinas de lípidos en el bazo, el hígado, los pulmones, la médula ósea y el cerebro. La enfermedad tiene cuatro tipos relacionados. El Tipo A es el más grave, ocurre en la infancia temprana y se caracteriza por el agrandamiento del hígado y el bazo, la inflamación de los nódulos linfáticos y daños cerebrales profundos a los seis meses de edad. Los niños con este tipo de enfermedad rara vez viven más de 18 meses. Actualmente no hay cura para la enfermedad Niemann-Pick.

El autor principal del artículo en Nature Communications es Dongbiao Shen, esudiante graduado y asistente de investigación en el Departamento de Biología Molecular, Celular y de Desarrollo de la UM.

Otros autores, además de Xu, son Xiang Wang, Xinran Li, Xiaoli Zhang, Zepeng Yao, Shannon Dibble y Xian-ping Dong, del Departamento de Biología Molecular, Celular y de Desarrollo de la UM; Ting Yu y Andrew Lieberman del Departamento de Patología en la Escuela de Medicina de la UM; y Hollis Showalter del Núcleo Vahlteich de Química Medicinal en el Departamento de Química Medicinal del Colegio de Farmacia de la UM.

El trabajo tuvo el apoyo de donaciones de los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación ML4F.

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