14/08/2012 - Multi-hit. Herramienta para reconocer mutaciones causantes de cáncer

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Cuando se descubrieron los primeros oncogenes (es decir, genes causantes de cáncer) y se observó que constituían formas mutadas de genes celulares normales, se extendió la opinión de que una sola mutación bastaba para provocar esta enfermedad. Sin embargo, investigaciones posteriores han demostrado que la mayoría de cánceres se deben a varias mutaciones complejas, y no a una sola.

Hasta ahora los empeños por determinar cuáles de estas combinaciones de mutaciones dan lugar a cáncer han sido esencialmente un ejercicio de ensayo y error, pero un equipo de científicos de España y Austria ha creado una herramienta que podría cambiar la situación. Se trata de un ratón denominado «Multi-hit» que permite identificar qué mutaciones se asocian para provocar cáncer.

Precisamente este ratón es el tema de un estudio recién publicado en la revista Nature Methods. La investigación fue financiada en parte mediante una subvención del Consejo Europeo de Investigación (CEI) concedida a uno de los autores, Josef Martin Penninger, de la Universidad de Medicina Veterinaria de Viena.

Multi-hit

El equipo analizó la Cre-recombinasa, una enzima tirosina recombinasa derivada del bacteriófago P1 (un virus que infecta bacterias). Los científicos generaron combinaciones aleatorias de oncogenes orientados correcta e incorrectamente y evaluaron cuáles propiciaban el desarrollo de tumores y cuáles no. Seguidamente probaron el sistema con la ya bien conocida proteína Ras que, como se ha demostrado, se encuentra mutada en numerosos cánceres diferentes.

Antes se pensaba que las mutaciones de la Ras sólo provocaban cáncer si el gen Raf se encontraba también mutado, pero recientemente se ha sugerido que la incidencia de cambios en otros genes podría también conjugarse con la presencia de proteínas Ras mutadas para provocar el desarrollo de un tumor. Tales genes son los que codifican las proteínas RalGEF (factor de intercambio de nucleótidos de guanina y Ral), MAPK (proteína-quinasa activada por mitógenos) y PI3K (fosfatidil-inositol-3-quinasa).

Los resultados de los investigadores mencionados demuestran que las mutaciones de la Ras no se bastan para iniciar tumores. Tras la activación aleatoria de los genes de la Cre-recombinasa, todos los ratones empleados en el experimento desarrollaron cáncer.

Tras examinar estos tumores, se constató que en la mayoría de ellos se habían activado los tres genes indicados, si bien la activación únicamente del gen PI3K (y, en casos muy raros, de uno solo de los otros dos genes) también podía dar lugar a cáncer.

Se constató que los tres genes investigados se encontraban activados en los tipos de tumor desarrollados con mayor rapidez, que son también los más letales. Todo esto viene a demostrar que los tres genes contribuyen de algún modo al desarrollo de cáncer, de lo que se desprende que todo fármaco dirigido contra cualquiera de ellos, o contra todos ellos, podría cumplir una función trascendental en el tratamiento.

Uno de los autores del estudio, Robert Eferl, de la Universidad de Medicina de Viena, declaró en referencia a los resultados: «Nuestro trabajo con la Ras ha arrojado importantes indicios sobre posibles estrategias terapéuticas. Pero esto no fue más que una prueba de concepto. Lo más importante es que los resultados muestran que nuestro ratón Multi-Hit puede utilizarse para estudiar interacciones entre mutaciones genéticas. Esto debería facilitarnos en gran medida la comprensión de cómo surge el cáncer y qué podemos hacer para tratarlo.»

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Universidad de Medicina Veterinaria de Viena

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