26/06/2012 - Nuevo avance en la detección temprana de la resistencia a fármacos contra el cáncer colorrectal

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Las mutaciones del gen KRAS guardan una relación de causalidad con la resistencia adquirida a las terapias dirigidas contra distintos tipos de cáncer colorrectal (CCR), según indica un estudio realizado por científicos financiados con fondos europeos de Italia y colaboradores de Estados Unidos.

El equipo explica en un artículo publicado en Nature que es normal generar resistencia a los fármacos dirigidos contra los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) empleados en enfermos de CCR. Además muestra mediante modelos de linajes celulares que las mutaciones de KRAS pueden provocar resistencia al medicamento cetuximab, usado como terapia y que se une al antígeno EGFR y lo bloquea. Estas mutaciones pueden producirse durante el tratamiento o existir con antelación en una pequeña proporción de células tumorales.

Dos de los autores italianos del estudio, el profesor Alberto Bardelli del Instituto para la Investigación del Cáncer de Turín y Salvatore Siena de la División Falck de Oncología Médica del Hospital Niguarda Ca' Granda de Milán, recibieron apoyo del proyecto Coltheres («Modelización y predicción de la sensibilidad a terapias dirigidas en cánceres colorrectales») financiado con 5 999 300 euros mediante el tema «Salud» del Séptimo Programa Marco (7PM) de la Unión Europea.

El profesor Bardelli comentó: «Actualmente, la aparición de resistencia secundaria a las terapias anti EGFR (progresión de la enfermedad) en cánceres colorrectales se determina mediante evaluación radiológica. En el artículo describimos por vez primera que las alteraciones en el gen KRAS son un mecanismo de resistencia adquirida a las terapias anti EGFR en CCR y que se producen en cerca del 50 % de los pacientes.»

Los descubrimientos de este estudio surgen a la vez que los resultados de un segundo equipo de investigadores en los que se muestra que es muy probable que las mutaciones en KRAS y otros genes que crean resistencia estén presentes en una subpoblación de células tumorales con anterioridad al inicio del tratamiento. En este estudio complementario, también publicado en Nature, investigadores de Austria, China y Estados Unidos muestran que es posible detectar dichas mutaciones meses antes de obtener indicios clínicos de la ineficacia del tratamiento, lo que puede servir para iniciar tratamientos alternativos.

Este grupo de investigadores ejecutó modelos matemáticos para obtener datos que corroborasen la existencia de mutaciones de KRAS en células tumorales previa al tratamiento anti EGFR con panitumumab. Esto serviría de explicación a la recurrencia clínica que suele producirse en una escala temporal constante de entre cinco a siete meses tras el inicio del tratamiento.

Ambos estudios muestran que el ADN de estas mutaciones puede detectarse en biopsias líquidas varios meses antes de que se posean indicios radiográficos observables del avance de la enfermedad. Las esperanzas ahora están depositadas en la capacidad de la comunidad médica para aprovechar estos resultados mediante politerapias con las que predecir y contrarrestar el proceso de resistencia antes de la recaída del paciente.

El profesor Bardelli explicó que ambos grupos de trabajo demuestran que estas mutaciones pueden detectarse en el plasma mediante una biopsia líquida y añadió que: «Esto significa que ya es posible vigilar la evolución de un tumor en respuesta a una terapia a través de un análisis de sangre con el que detectar mutaciones tempranas que fomentan una resistencia adquirida. La biopsia líquida constituye un progreso importante en este campo. Ya se conocía que la medición del ADN tumoral libre circulante en el torrente sanguíneo de los pacientes podría emplearse para controlar la carga tumoral. Nuestro trabajo apunta a que pueden detectarse determinantes moleculares de la resistencia adquirida con varios meses de antelación a la manifestación clínica de una recaída.» El profesor Bardelli también indicó que es importante dejar claro que su hallazgo «no es una nueva forma de detectar cáncer de colon, sino una estrategia no invasiva de detección de una recaída en fase temprana tras el proceso de terapia en pacientes con cáncer colorrectal».

Coltheres, que dio comienzo en 2011 y seguirá activo hasta 2014, además del grupo italiano apoya a científicos de Bélgica, Países Bajos, España, Suiza y Reino Unido, y tiene como objetivo principal generar conocimientos relacionados con el tratamiento personalizado del cáncer, mediante el que se administra una combinación adecuada de fármacos a pacientes concretos en función de un conocimiento detallado de su genética. El proyecto trata temas como la elaboración de perfiles moleculares de muestras de pacientes de cáncer de colon mediante distintas tecnologías ómicas destinadas a cosegregar lesiones que podrían generar resistencia ante terapias dirigidas existentes o nuevas. Además se propuso construir y evaluar modelos in vitro predictivos basados en estos datos con los que determinar de forma rápida y empírica biomarcadores de resistencia a fármacos.

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